Департамент лекарственных средств, Медицинский факультет Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния
Советники по исследованию натуральных продуктов, Сиэтл, Вашингтон
Центр интегративной онкологии Симмса/Манна Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния
МедикусРесерч, Нортридж, Калифорния (J.K.U., M».O.C.T.), Департамент лекарственных средств, Медицинский факультет Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния (J.K.U.), Советники по исследованию натуральных продуктов, Сиэтл, Вашингтон (D.J.B.), Центр интегративной онкологии Симмса/Манна Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния (M.H.)
Ключевые слова: лигнаны, 7-гидроксиматаирезинол, энтеролактон, фармакокинетика, биодоступность, приливы, женщины в постменопаузе
Цель: 7-гидроксиматаирезинол (7-ГМР) является природным растительным лигнаном, содержащимся в цельном зерне и ели европейской (Picieaabies). Цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить биодоступность запатентованного продукта, содержащего 7-ГМР (ГМРлигнан (HMRlignan), «Линнеа СА», Локарно, Швейцария), посредством измерения метаболитов и метаболических предшественников лигнана.
Методы: односторонне слепое, параллельное исследование сравнения доз и изучения фармакокинетики проводилось на 22 женщинах в период постменопаузы, не получавших заместительную гормональную терапию. Участницы входили в одну из двух групп – с дозировкой препарата 36 мг/день или 72 мг/день, курс приема препарата составил 8 недель. Первичные оцениваемые показатели включали сывороточные уровни 7-ГМР и энтеролактона (ЭНЛ). На группе участниц, получавших низкую дозу препарата, проведен анализ фармакокинетики однократной дозы. Собраны данные по безопасности и отчеты о побочных эффектах, а также информация по частоте и тяжести приливов.
Результаты: Изучение фармакокинетики показало, что для 7-ГМР Кмакс = 757,08 нг/мл через 1 час, а для ЭНЛ Кмакс = 4,8 нг/мл через 24 часа. К концу 8 недели уровни 7-ГМР по сравнению с исходным значением увеличились на 191% в группе с низкой дозой (p<0,01) и на 1238% в группе с высокой дозой (p<0,05). Уровни ЭНЛ в плазме постоянно росли и увеличились на 157% от исходного значения в группе с низкой дозой и на 137% в группе с высокой дозой. Кроме того, среднее количество приливов в неделю сократилось на 50% — с 28,0/неделя до 14,3/неделя (p<0,05) – в группе с высокой дозой. При проведении исследования не выявлено никаких существенных проблем безопасности.
Заключение: Исследование показало, что ГМРлигнан быстро проникает в плазму и метаболизируется до ЭНЛ у здоровых женщин в постменопаузе. Данные клинических наблюдений показывают существенное снижение частоты появления приливов. Препарат ГМРлигнан в дозировке 72 мг/день была безопасной и хорошо переносилась группой участников.
Введение
Лигнаны являются натуральными дифеноловыми веществами, встречающимися в природе, и относятся к классу фитоэстрогенов. Они содержатся в цельном зерне, семенах, орехах, бобовых, фруктах и овощах [1,2]. Среди коммерчески доступных продуктов наиболее высокие концентрации лигнанов обнаруживаются в экстракте порошка льняного семени, стандартизированном по экстракту секоизоларицирезинала и 7-гидроксиматаирезинола (7-ГМР), вырабатываемому из древесины ели европейской (Piceaabies) [1,3]. Препарат ГМРлигнан (HMRlignan) («Линнеа СА», Швейцария) — экстракт, получаемый из указанного растения, — является чистым лигнаном в форме агликона. В организме человека лигнаны, поступающие с пищей, преобразуются кишечной бактериальной флорой в энтеролактон (ЭНЛ) и энтеродиол, которые, как было показано в invitro условиях, а также в исследованиях на крысах, связываются преимущественным образом с альфа-рецепторами эстрогена и обладают слабой эстрогенной активностью [1,4]. Эффекты этих веществ, полученных из растений, главным образом, опосредованы их действием на 2 рецептора эстрогена – α- и β-рецепторы эстрогена, — которые влияют на транскрипцию генов, участвующих в росте, пролиферации и дифференциации клеток [5]. Эффекты веществ, относящихся к семейству лигнанов, на указанные 2 рецептора, различаются: одни из них преимущественно связываются с α-, а другие – преимущественно с β-рецептором эстрогена.
Адрес для корреспонденции: Джей К. Удани (JayK. Udani), доктор медицины, «МедикусРесерч ЛЛС», 91325 Калифорния, Нортридж, 18250 Роскоублвд., апартамент 240. Эл. почта: Jay.Udani@medicusresearch.com»
Данное исследование проводилось при финансовой поддержке компании «Линнеа СА» (Швейцария). Тем не менее, «Линнеа СА» не участвовала в анализе данных и разработке исследования. Д-р Браун в настоящее время работает в качестве консультанта в компании «ЛиннеаСА».
© Джей К. Удани, Дональд Дж. Браун, Мария Оливия С. Тан и Мэри Харди
Журнал Американского колледжа питания, Изд. 32, №6, 428–435 (2013)
Издание по лицензии осуществлено компанией «Тэйлор и Францис Груп, ЛЛС»
Фитоэстрогены также обладают смешанной активностью агонистов и антагонистов. В частности, было показано, что ЭНЛ может действовать как частичный агонист или антагонист в зависимости от концентрации эстрогенов [5].
Применение лигнанов и повышение ЭНЛ женщинами в постменопаузе было связано с сокращением частоты приливов [11], увеличением минеральной плотности костной ткани [12], а также улучшением когнитивных функций [13]. Как потребление лигнанов с пищей, так и увеличение уровней ЭНЛ в плазме связаны с сокращением риска развития рака груди у женщин в пре- и постменопаузе [14–20]. Рассматривалось несколько механизмов, через которые опосредуются указанные эффекты. В организме человека лигнаны могут связываться с рецепторами эстрогена и выступать в качестве их агонистов [1,21]. Увеличение употребления лигнанов в пищу также связано с увеличением сывороточных уровней глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) [10,22–24], у женщин в постменопаузе. Кроме того, лигнаны, в частности 7-ГМР и ЭНЛ, демонстрируют антиоксидантные свойства [8,25], а также обладают антипролиферативным действием на линии раковых клеток [25]. Было показано уменьшение объема опухоли у крыс с раком груди, индуцированным диметилбенз[а]-антраценом, при повышенных уровнях 7-ГМР [25].
Было показано, что биологически активная добавка 7-ГМР (ГМРлигнан) метаболизируется до ЭНЛ у здоровых мужчин-добровольцев [25]. Основной целью данного исследования было (1) изучить фармакокинетику и измерить биодоступность ГМРлигнана и его метаболита – ЭНЛ; (2) во-вторых, оценить безопасность ГМРлигнана частично путем измерения его влияния на эстроген (Е1 и Е2), метаболиты эстрогена 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ), 16-альфагидроксиэстрон (16-ОНЕ; измеренный как соотношение 2-OHE/16-OHE) и ГСПГ; и (3) оценить эффекты ГМРлигнана, касающиеся снижения частоты и тяжести приливов и здоровых женщин в постменопаузе.
Методы
Субъекты исследования
Для участия в односторонне слепом, параллельном исследовании сравнения доз набраны женщины в постменопаузе (n=22), на получавшие заместительную гормональную терапию, из существующих категорий пациентов, по направлению врачей, с помощью предметных баз данных и местных консультационных центром.
В исследование включены субъекты возраста 50-75 лет, у которых постменопауза наступила естественным либо хирургическим путем минимум один год назад (подтверждено с помощью фолликулостимулирующего гормона ≥23 мИЕ/мл), с индексом массы тела от 20 до 35 кг/м2 и негативными результатами маммографического скрининга на рак, проведенного в течение одного года до встречи. Наличие приливов не было обязательным условием для участия. К критериям исключения относились: беременные женщины и женщины, кормящие грудью; женщины с повышенным риском развития рака груди в виду позитивного теста на гены рака молочной железы (BRCA) или наличия рака молочной железы у родственников первой степени родства; использование пробиотиков в последние 3 месяца; потеря веса ≥9,1 за последние 3 месяца; отсутствие лечения или плохое лечение гипотиреоза; активное расстройство пищевого поведения; установленная чувствительность к дереву ели; отсутствие лечения психиатрических или сердечно-сосудистых заболеваний; терапия антикоагулянтами; повреждение мозга и/или спинного мозга. Другие критерии исключения включали: история фиброзно-кистозной болезни молочной железы; рак груди или другие виды рака в последние 5 лет (за исключением немеланомного рака кожи); синдром раздраженного кишечника; болезнь Крона; язвенный колит; операции на желудочно-кишечном тракте; судороги; перфорация желудка или кишечника; злоупотребление алкоголем или наркотиками. Субъекты, принимавшие заместительную гормональную терапию, также были исключены из исследования. Перед началом процедур все субъекты подписали форму информированного согласия (включая разрешение согласно Закону «Об ответственности и переносе данных о страховании здоровья граждан») и документ согласно калифорнийскому «Биллю о правах». Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом «Коперникус Груп» (Кэри, Северная Каролина) и спланировано с соблюдением принципов «Хельсинской Декларации».
Исследуемый продукт
Исследуемый продукт ГМРлигнан получают из древесины ели европейской, он содержит лигнаны, стандартизированные на 70% 7-ГМР. В каждой капсуле ГМРлигнана содержится 36 мг продукта. Доза 36 мг/день включает 25 мг/день 7-ГМР, а доза 72 мг/день – 50 мг/день 7-ГМР. Плацебо, расфасованное в идентичные на ощупь, непрозрачные капсулы, включало стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу и другие неактивные компоненты. Субъекты, включенные в группу исследования фармакокинетики, не знали, какая доза применяется, и получали одну капсулу с плацебо и одну капсулу с 36 мг продукта.
Дизайн исследования
Первоначальный базовый скрининг включал изучение истории болезни, физическое обследование (включая обследование молочных желез), забор крови для проведения анализа уровней фолликулостимулирующего гормона, забор мочи для тестирования беременности, изучение жизненно важных признаков и демографических данных, оценка критериев для включения/исключения, а также использование лекарств и пищевых добавок.
Субъекты прошли период отмывки в течение одной недели, во время которого они получали питание с низким содержанием лигнанов, предполагавшее избегание следующих продуктов: льняное семя, кунжут, крестоцветные овощи, такие как брокколи и капуста, цельное зерно, арахис, фундук, кешью, фисташки, клюква, клубника и соя. В течение одной недели все субъекты получали односторонне слепое плацебо в качестве вводного продукта. Субъектам также был вручен дневник контроля приливов, в который необходимо было вносить количество приливов в день в начале и за весь период проведения исследования, а также пищевой дневник на период отмывки для контроля правильности соблюдения диеты с низким содержанием лигнанов. Участники продолжали придерживаться диеты с низким содержанием лигнанов на протяжении проведения исследования, а также продолжали вести пищевой дневник для контроля соблюдения диеты. Все субъекты получали одностороннее слепое плацебо в период отмывки. Субъекты пришли на встречу 1 минимум через 7 дней после первоначального отбора, минимум 10 часов до встречи 1 они не принимали пищу. В это время была рассмотрена их промежуточная история болезни, проведена оценка того, придерживаются ли субъекты диеты и режима дозирования на основании дневника приема вводной дозы плацебо и пищевого дневника. Также, рассмотрен прием сопутствующих лекарств и пищевых добавок.
Были зафиксированы жизненно важные признаки и произведен забор крови на исследование исходных уровней 7-ГМР, ЭНЛ, эстрадиола, ГСПГ, полного анализ крови, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) и объемной метаболической панели. Произведен сбор первой утренней мочи для определения исходных уровней 2-ОНЕ/16-ОНЕ.
Оценка фармакокинетики
Группа субъектов (n=12) приняла участие в исследовании фармакокинетики во время 1 встречи. Субъекты получили одну дозу в 36 мг ГМРлигнана, а затем через 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 часов у них был произведен забор крови для анализа 7-ГМР и ЭНЛ. Субъектам было разрешено покинуть место проведения исследования через 12 часов после его начала, а затем вернуться через 24, 48 и 72 часа для забора крови.
Продольный анализ
Субъекты, давшие согласие на участие в оценке фармакокинетики после приема одной дозы, были включены в группу с дозой 36 мг
день (низкая доза). Субъекты, отказавшиеся от участия в исследовании фармакокинетики, были включены в группу с дозой 72 мг/день (высокая доза). На протяжении 8 недель субъекты принимали 2 капсулы исследуемого продукта в день утром: применялся метод смешения с двойной имитацией, то есть одна группа получала две капсулы, каждая из которых содержала активное вещество в дозе 36 мг (продукт ГМРлигнан), а вторая группа – две капсулы, одна из которых содержала активное вещество, а вторая – идентичная капсула – содержала плацебо. Во время встречи 1 субъекты получили первую дозу препарата. Субъекты вернулись через 4 недели (встреча 2) и через 8 недель (встреча 3) для определения жизненно важных признаков, дачи мочи и крови. Соответствие установленному протоколу лечения проверялось каждые 2 недели посредством телефонного опроса, следование диете проверялось с помощью пищевого дневника. Измерены исходные уровни 7-ГМР и ЭНЛ, а также их уровни при проведении последующих встреч через 4 и 8 недель от начала приема препарата.
Процедуры, связанные с безопасностью
Оценка безопасности проведена на основе частоты развития побочных эффектов, а также жизненно важных признаков и данных лабораторных исследований (полный анализ крови и объемная метаболическая панель), которые отступали от установленных диапазонов нормальных значений. Оценка метаболитов эстрогена в моче и сыворотке производилась методом газовой хромато-масс-спектрометрии растворения стабильных изотопов (ГХ-МС), а оценка ГСПГ – с помощью ELISA-метода. Конечной точкой безопасности было изменение уровней метаболитов эстрогена. Участникам дано поручение сообщать о серьезных побочных эффектах в течение 24 часов с момента их появления, даже если они считали, что развитие этих эффектов связано с приемом продукта. Каждый побочный эффект фиксировался в исходной документации.
Анализ по достижении конечной точки
Первичной конечной точкой эффективности было изменение уровней 7-ГМР и ЭНЛ в плазме. Уровни лигнана в плазме оценивались посредством измерения ЭНЛ и ГМР методом ГХ-МС растворения стабильных изотопов. Вторичной конечной точкой эффективности была частота появления приливов, которые ежедневно регистрировались в дневнике. Выраженность каждого прилива описывалась как легкая (ощущение жара без потения), умеренная (ощущение жара с потением, возможно сохранение активности) и тяжелая (ощущение жара с потением, необходимость снижения активности). Конечная точка безопасности включала измерение изменений уровней вч-СРП и холестерола, оцениваемых методом ГХ-МС растворения стабильных изотопов.
Статистические методы
Оценка лабораторных исследований проводилась внутри группы (сравнение исходных уровней с последующими данными, собранными на неделю 4 и неделю 8) и между группами с низкой и высокой дозой. Численные переменные представлены как средняя ± СД для описания исходных величин и величин, полученных во время встречи 2 (неделя 4) и встречи 3 (неделя 8). Для количественной оценки разницы между исходными уровнями и конечными точками в сторону увеличения или уменьшения используются проценты. Касательно оценки дихотомических данных, разница между пропорциями в отдельных группах проверялась с применением точного критерия Фишера. Что касается непрерывных переменных, то разница между исходными уровнями и величинами, установленными во время каждой последующей встречи, была протестирована на предмет номинальной значимости с применением t-критерия Стьюдента или с помощью непараметрической проверки знаков при отступлении от предположения от нормальности парного t-критерия Стьюдента. В каждой временной точке средняя разница между терапевтическими группами для каждой переменной прошла проверку на значимость с помощью t-теста независимости, если наблюдалось нормальное распределение, или с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни-Уилкоксона, если происходило отступление от предположений по t-тесту независимости. Основной анализ эффективности проводился с применением методологии зависимости от назначенного лечения. Если во время проведения исследования по какому-либо субъекту не доставало данных, использовался метод переноса данных последнего наблюдения вперед в рамках методологии зависимости от назначенного лечения. Данные о частоте приливов записывались субъектами в дневниках, где указывалось количество приливов каждый день. По каждому субъекту было рассчитано суммарное количество приливов в неделю.
Для лабораторных данных использовался ковариационный анализ (ANCOVA), для определения вероятности развития приливов в каждой терапевтической группе использовались соотношения неравенства. При проведении ковариационного анализа значение переменной эффективности для каждой встречи смоделировано в виде функции терапевтической группы (целевая предикторная переменная) и значение этой переменной эффективности на исходном уровне (ковариата). По результатам анализа установлено, что эффективность является существенной, если коэффициент значения терапевтической группы существенно отличен от нуля и смещается в нужном направлении. Метод ковариационного анализа ANCOVA использовался для того, чтобы математически компенсировать исходные характеристики субъектов, которые оказались в значительной степени несбалансированными при сравнении 2 терапевтических групп. Заданный уровень достоверности для всех анализов: p <0,05.
Результаты
31 женщина приняла участие в скрининге, из которых 22 были включены в исследование. На Рисунке 1 представлены данные по отбору участников исследования. Тринадцать субъектов включены в группу, которая получала 36 мг/день ГМРлигнана, и 9 участников – в группу, которая получала 72 мг/день продукта.
Рис. 1 Исследуемая популяция (Цветной рисунок доступен в Интернете).
Перевод рисунка
31 прошли скрининг, 22 включены
Группа с 36 мг/день n=13
12 закончили
Итого закончили (36 мг/день) n=12
Группа с 72 мг/день n=9
9 закончили
Итого закончили (72 мг/день) n=14
Средний возраст всех субъектов составил 54,5 ± 4,5 года, а средний индекс массы тела – 26,6 ± 3,5 кг/м2. Один субъект был исключен из исследования в виду несоблюдения условий. Двадцать один субъект завершил участие в исследовании, был произведен анализ данных по оставшимся 12 субъектам в группе с низкой дозой и по 9 субъектам в группе с высокой дозой.
12 субъектов из группы с низкой дозой также приняли участие в исследовании фармакокинетики после приема одной дозы во время первой встречи для оценки плазменных концентраций 7-ГМР и ЭНЛ после приема одной дозы ГМРлигнана. Плазменные концентрации измерены несколько раз в разных временных точках, произведено их сравнение с исходными показателями, измеренными до приема исследуемого продукта.
Фармакокинетика после приема одной дозы
Плазменная концентрация 7-ГМР достигла Кмакс через 1 час после приема 36 мг ГМРлигнана (757,08 ± СП 41,24 нг/мл). Статистически значимое увеличение плазменной концентрации 7-ГМР наблюдалось во всех временных точках по сравнению с исходным значением, включая 30 минут (p= 0,001), 60 минут (p< 0,001), 2 часа (p< 0,001), 4 часа (p< 0,001), 8 часов (p< 0,001), 12 часов (p= 0,001), 24 часа (p= 0,001), 48 часов (p< 0,001) и 72 часа (p= 0,003; Рис. 2) после приема дозы.
Плазменная концентрация ЭНЛ достигла Кмакс через 24 часа после приема 36 мг ГМРлигнана (4,80 ± СП 1,64 нг/мл). Статистически значимое увеличение плазменной концентрации ЭНТ наблюдалось во всех временных точка по сравнению с исходным значением, включая 30 минут (p< 0,001), 60 минут (p= 0,002), 2 часа (p= 0,001), 4 часа (p< 0,001), 8 часов (p= 0,001), 12 часов (p = 0,008), 24 часа (p = 0,015), 48 часов (p= 0,039) и 72 часа (p= 0,027; Рис. 3) после приема дозы.
Данные о биодоступности
У субъектов из группы с низкой дозой плазменные уровни 7-ГМР увеличились на 191% к неделе 8 (p= 0,006) по сравнению с исходным значением. У субъектов из группы с высокой дозой уровни увеличились на 1928% по сравнению с исходным значением к неделе 4 (p= 0,004) и на 1238% по сравнению с исходным значением к неделе 8 (p= 0,038; Рис. 5).
В группе с низкой дозой уровни ЭНЛ увеличились на 157% по сравнению с исходным значением к неделе 8. У субъектов из группы с высокой дозой уровни ЭНЛ увеличились на 70% по сравнению с исходным значением к неделе 4 и на 137% по сравнению с исходным значением к неделе 8. Несмотря на большое увеличение уровней ЭНЛ во всех временных точках статистическая значимость не достигнута (данные не представлены).
Приливы
К 8 неделе исследования субъекты из группы с низкой дозой показали снижение среднего количества приливов в неделю на 44% (p= 0,029) по сравнению с исходным значением. Субъекты из группы с высокой дозой показали снижение числа приливов на 55% по сравнению с исходным значением к неделе 4 (p= 0,009) и на 50% по сравнению с исходным значением к неделе 8 (p= 0,025).
В группе с высокой дозой показано статистически значимое снижение частоты появления приливов в неделю во всех временных точках после 2 недель, включая к неделе 3 (p= 0,04), к неделе 4 (p= 0,009), к неделе 5 (p= 0,02), к неделе 6 (p= 0,13), к неделе 7 (p= 0,012) и к концу исследования, то есть к неделе 8 (p= 0,025; Рис. 6). Среднее количество приливов сократилось с 28 в неделю (исходное значение) до 14,3 в неделю к неделе 8 исследования.
Фармакокинетика ГМР (нг/мл)
Рис. 2 Фармакокинетический профиль плазменных уровней 7-ГМР после приема 36 мг ГМРлигнана. Кмакс достигнута через час после приема (757,1 нг/мл). * Во всех временных точках от 30 минут до 72 часов показано статистически значимое увеличение по сравнению с исходным значением. (Цветной график доступен в Интернете).
ЭНЛ (нг/мл)
Рис. 3 Фармакокинетический профиль плазменных уровней ЭНЛ (нг/мл) после приема 36 мг ГМРлигнана. Кмакс достигнута через 24 часа после приема 36 мг ГМРлигнана (4,8 нг/мл). * Во всех временных точках от 30 минут до 72 часов показано статистически значимое увеличение по сравнению с исходным значением. (Цветной график доступен в Интернете).
Изучение тяжести показало, что у субъектов из группы с низкой дозой наблюдалось на 88% меньше тяжелых приливов к неделе 4 по сравнению с исходным значением (p< 0,001) и на 34% меньше к неделе 8 по сравнению с исходным значением (p= 0,035). У субъектов из группы с высокой дозой наблюдалось на 79% меньше тяжелых приливов по сравнению с исходным значением к неделе 4 (p< 0,001) и на 80% меньше к неделе 8 (p< 0,001; Рис. 7).
Оценка безопасности
За время проведения исследования не сообщалось о развитии побочных эффектов. Не наблюдалось клинически значимых изменений в анализах крови (гемоглобин, гематокрит, уровень лейкоцитов и тромбоцитов), биохимических показателях крови или печеночных и почечных пробах. Не наблюдалось статистически значимых изменений в уровнях сывороточного эстрадиола, ГСПГ, 2-ОНЕ, 16-ОНЕ, вч-СРП, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и соотношении ЛПНП:ЛПВП по сравнению с исходными значениями.
Дискуссия
Гормональные изменения, происходящие во время менопаузы, связываются с повышенным риском развития различных заболеваний, включая остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания и рак груди [32]. Эти изменения также приводят к появлению симптомов, сказывающихся на качестве жизни, таких как приливы, ночная потливость, сухость влагалища, нарушения сна, изменения настроения и нарушение памяти.
Распространенным лечением является заместительная гормональная терапия (ЗГТ), которая позволяет облегчить симптомы менопаузы. Другие позитивные эффекты ЗГТ включают сохранение плотности костей [33]. Тем не менее, ЗГТ связана с определенным риском. Недавно в рамках программы «Инициатива по охране здоровья женщин» было сделано заявление, что длительное применение гормонов может привести к увеличению риска развития рака груди, инсульта, сердечного приступа и образованию тромбов [32]. Наличие подобных пагубных побочных эффектов привело к тому, что дополнительный прием фитоэстрогенов стал популярной альтернативой заместительной гормональной терапии [2].
Химическая структура фитоэстрогенов сходна со структурой эстрогенов, что позволяет первым связываться с рецепторами эстрогена [1,5].
7-ГМР (нг/мл), группа с дозой 36 мг
Рис. 4 Плазменные уровни 7-ГМР после приема 36 мг ГМРлигнана. Уровни 7-ГМР увеличились на 191% по сравнению с исходным значением к неделе 8 (†p = 0,006). (Цветной график доступен в Интернет).
7-ГМР (нг/мл), группа с дозой 72 мг
Рис. 5 Плазменные уровни ГМР после приема 72 мг ГМРлигнана. Уровни 7-ГМР увеличились на 1928% по сравнению с исходным значением к неделе 4 (†p = 0,004) и на 1238% по сравнению с исходным значением к неделе 8 (‡p = 0,038). (Цветной график достепн в Интернет).
Большинство фитоэстрогенов можно отнести к 3 классам: изофлавоноиды, лигнаны и коуместаны. Основные растительные лигнаны, потребляемые с пищей, включают матаирезинол, гидроксиматаирезинол, пинорезинол и секоизоларицирезинол. Матаирезинол и гидроксиматаирезинол конвертируются до энтеролактона, а секоизоларицирезинол является предшественником энтеродиола, который в последующем конвертируется до энтеролактона [1,5,6]. Этим преобразованиям способствует бактериальная флора желудочно-кишечного тракта [1].
С употреблением фитоэстрогенов связывают множество полезных для здоровья эффектов. Согласно исследованием дополнительный прием фитоэстрогенов является эффективным для поддержания минеральной плотности костей и костного обмена веществ у женщин в постменопаузе [12]. Также, описывается, что фитоэстрогены помогают снижать уровни холестерина и ЛПНП и увеличивать уровни ЛПВП [10]. Кроме того, повышенные концентрации энторолактона связываются с уменьшением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [6–9].
В этом исследовании изучался продукт ГМРлигнан, стандартизированный продукт, содержащий растительный лигнан 7-ГМР, на предмет его биодоступности и конвертирования до ЭНЛ, а также клинические эффекты, касающиеся его влияния на развитие приливов. По результатам изучения фармакокинетики 7-ГМР быстро абсорбируется в кровоток и эффективно метаболизируется до ЭНЛ у женщин в постменопаузе. Эти выводы согласуются с ранее опубликованными результатами исследования, проводившегося на здоровых мужчинах [25]. В этом исследовании наблюдалось увеличение уровней ЭНЛ на 100% по сравнению с исходным значением у как у женщин, получавших 36 мг/день ГМРлигнана, так и женщин, получавших 72 мг/день препарата. Следует отметить, что в группе, получавшей низкую дозу 36 мг/день, наблюдались более высокие уровни ЭНЛ. К сожалению, поскольку изучение фармакокинетики проводилось только в группе с дозой 36 мг/день, невозможно сделать вывод, существует ли дозозависимое отношение между потреблением ГМРлигнана и уровнями ЭНЛ. Несмотря на большое увеличение уровней ЭНЛ во всех временных точках статистическая значимость не была достигнута. Это, вероятно, связано с размером выборки исследования. В будущих исследованиях можно увеличить размер выборки субъектов, чтобы стало возможным выявить статистически значимое увеличение уровней ЭНЛ после хронического приема ГМРлигнана. Несмотря на это, при применении исследуемого продукта наблюдалось увеличение уровней ЭНЛ, а также сокращение числа приливов, что дает нам право заявлять о том, что ГМРлигнан обладает потенциалом и может стать препаратом, который поможет улучшить качество жизни и сократить риск развития болезней, связанных с периодом менопаузы.
Что касается симптомов приливов, было показано, что ГМРлигнан обладает статистически значимым действием и приводит к снижению частоты и тяжести приливов у женщин в постменопаузе.
# Приливы / неделя – группа с дозой 72 мг
Рис. 6 Частота приливов снизилась на 55% по сравнению с исходным значением к неделе 4 (†p = 0,009) и на 50% по сравнению с исходным значением к неделе 8 (‡p = 0,025). (Цветной график доступен в Интернет).
# Тяжелые приливы / неделя – группа с дозой 72 мг
Рис. 7 Частота тяжелых приливов снизилась на 79% по сравнению с исходным значением к неделе 4 (†p < 0,001) и на 80% по сравнению с исходным значением к неделе 8 (‡p < 0,001). (Цветной график доступен в Интернет).
У субъектов из группы, получавшей 72 мг/день ГМРлигнана, наблюдалось статистически значимое снижение частоты общего количества приливов к неделе 4 (на 55% от исходного значения) и к неделе 8 (на 50% от исходного значения). Если анализировать отдельно тяжелые приливы, то в группе с дозой 72 мг также наблюдалось статистически значимое снижение частоты тяжелых приливов к неделе 4 (на 79% от исходного значения) и к неделе 8 (на 80% от исходного значения).
Полученные результаты согласуются с результатами пилотного исследования, в котором описывается снижение частоты приливов на 50%, связанное с применением лигнанов из льняного семени [11]. Участники обеих групп настоящего исследования отметили статистически значимое снижение частоты симптомов приливов, которые сократились на 44% по сравнению с исходным значением к неделе 8 в группе с низкой дозой и на 50% в группе с высокой дозой препарата. Это говорит в пользу того, что между ГМРлигнаном и облегчением симптомов приливов существует отношение доза-эффект. Действие ГМРлигнана по снижению тяжести приливов по сравнению с плацебо не проводилось, что является ограничением данного исследования.
В обычном западном рационе питания лигнаны потребляются главным образом из цельных зерновых, семян, орехов, бобовых, фруктов, овощей, чая, кофе и вина [26,27]. Количество лигнанов, поступающих с пищей, обычно ниже 1 мг/день в западных странах [28]. Изучение питание на национальном уровне в Финляндии показало, что среднее количество потребляемых с пищей лигнанов у финнок составляет 151 мкг/день, из которых матаирезинол составляет всего 20% [29]. По результатам Фремингемского исследования указывалось, что среднее количество употребляемых лигнанов среди 964 здоровых женщин в постменопаузе составляет 578 мкг/день [26]. В Датском исследовании потребления пищи сообщалось, что общее количество употребляемых лигнанов в выборке из 4660 женщин составляло 979 мкг/день, от общего количества которых матаирезинол составлял всего 1% [27]. Указанные значения существенно ниже дозировок в 36 и 72 мг/день, описывающихся в настоящем исследовании, чем можно объяснить существенное увеличение плазменных уровней ГМР после применения ГМРлигнана как после начального приема, так и при хроническом применении. Хотя подобное существенное увеличение потребления лигнанов может стать причиной сомнений в безопасности, потребление препарата в обеих группах не привело к развитию побочных эффектов во время проведения исследования.
Изучение фармакокинетики показало отсутствие значительных изменений плазменных уровней эстрадиола, ГСПГ, 2-ОНЕ и 16-ОНЕ по сравнению с исходными значениями. В других исследованиях сообщалось об увеличение соотношения 2-ОНЕ:16-ОНЕ после приема добавок, содержащих лигнаны [23,30]. Это, вероятно, связано с измерением уровней метаболитов на начальных этапах приема, поскольку данные, касающиеся этих компонентов, не собирались во время последующих встреч на неделю 4 и неделю 8. Кроме того, сообщается, что рацион питания может влиять на соотношение 2-ОНЕ:16-ОНЕ [30]; в частности, прием пищи, включающий большое количество жиров и малое количество овощей из группы крестоцветных (например, брокколи, капуста и цветная капуста), может стать причиной снижения соотношения 2-ОНЕ:16-ОНЕ [30,31].
Хотя ведения пищевого дневника было частью настоящего исследования, основное внимание уделялось соблюдению режима питания с низким содержанием лигнанов, а не режиму питания, который бы не повлиял на соотношение 2-ОНЕ:16-ОНЕ.
Заключение
По результатам настоящего исследования можно сделать вывод, что ГМРлигнан быстро абсорбируется в плазму и метаболизируется до ЭНЛ у здоровых женщин в постменопаузе. Применение ГМРлигнана в дозах до 72 мг/день на протяжении 8 недель было безопасным и хорошо переносилось участниками исследования. Клиническая эффективность проявилась в общем снижении частоты и тяжести приливов. Необходимо проведение дальнейших исследований для подтверждения полученных результатов.
Источники
1. AldercreutzH: Lignansandhumanhealth. Crit Rev Clin Lab Sci 44:483–425, 2007.
2. Smeds AI, Eklund PC, Sjoholm» RE: Quantification of a broad spectrum of lignans in cereals, oilseeds, and nuts. J Agr Food Chem 55:1337–1346, 2007.
3. Horn-Ross PL, Lee M», John EM, Koo J: Sources of phytoestrogen exposure among non-Asian women in California, USA. Cancer Causes Control 11:299–302, 2000.
4. Saarinen NM», Warri A, Airio M, Smeds» A, Makela S: Role of dietary lignans in the reduction of breast cancer risk. Mol Nutr Food Res» 51:857–866, 2007.
5. Mueller SO, Simon S, Chae K, Metzler M», Korach KS: Phytoestrogens and their human metabolites show distinct agonistic and antagonistic properties on estrogen receptor alpha (ERalpha) and ERbeta in human cells». Toxicol Sci 80:14–25, 2004.
6. Vanharanta M», Voutilainen S, Rissanen TH, Adlercreutz H, Salonen JT: Risk of cardiovascular disease-related and all-cause death according to serum concentrations» of enterolactone: Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Arch Intern Med 163:1099–1104,2003.
7.de Kleijn MJ, van der Schouw YT, Wilson PW, Grobbee DE, Jacques PF: Dietary intake of phytoestrogens is associated with a favorable metabolic cardiovascular risk profile in postmenopausal U.S.women: the Framingham study. J Nutr 132:276–282, 2002.
8. Vanharanta M, Voutilainen S», Nurmi T: Association between low serum enterolactone and increased plasma F2-isoprostanes, a measure of lipid peroxidation. Atherosclerosis 160:465–469, 2002.
9. Vanharanta M», Voutilainen S, Lakka TA, van der Lee M, Adlercreutz H, Salonen JT: Risk of acute coronary events» according to serum concentrations of enterolactone: a prospective populationbased case-control study. Lancet 354:2112–2115, 1999.
10. Pe˜ nalvo JL, L´ opez-Romero: Urinary enterolignan concentrations are positively associated with serum» HDL cholesterol and negatively associated with serum triglycerides in U.S. adults. J Nutr 142:751–756, 2012.
11. Pruthi S, Thompson SL, Novotny PJ: Pilot evaluation of flaxseed for the management of hot flashes. J Soc Integr Oncol 5:106–112, 2007.
12. Kim» MK, Chung BC, Yu VY: Relationships of urinary phytooestrogen excretion to BMD in postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 56:321–328, 2002.
13. Franco OH, Burger H, Lebrun CE: Higher dietary intake of lignans is associated with better cognitive performance in postmenopausal women. J Nutr 135:1190–1195, 2005.
14. McCann SE, Hootman KC, Weaver AM»: Dietary intakes of total and specific lignans are associated with clinical breast tumor characteristics. J Nutr 142:91–98, 2012.
15. McCann SE, Kulkarni S, Trevisan M»: Dietary lignan intakes and risk of breast cancer by tumor estrogen receptor status. Breast Cancer Res Treat 99:309–311, 2006.
16. Olsen A, Knudsen KE, Thomsen BL: Plasma enterolactone and breast cancer incidence by estrogen receptor status. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13:2084–2089, 2004.
17. Pietinen P, Rossouw JE, Manson JE, Kaunitz AM», Anderson GL: Serum enterolactone and risk of breast cancer: a case-control study in eastern Finland. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10:339–344, 2001.
18. Piller R, Chang-Claude J, Linseisen J: Plasma enterolactone and genistein and the risk of premenopausal breast cancer. Eur J CancerPrev 15:225–232, 2006.
19. Touillaud MS, Thiebaut AC, Fournier A, Niravong M», BoutronRuault MC, Clavel-Chapelon F: Dietary lignan intake and postmenopausal breast cancer risk by estrogen and progesterone receptor status». J NatlCancerInst 99:475–486, 2007.
20. Velentzis LS, Cantwell MM», Cardwell C, Keshtgar MR, Leathem AJ, Woodside JV: Lignans» and breast cancer risk in pre- and postmenopausal women: meta-analyses of observational studies. Br J Cancer 100:1492–1498, 2009.
21. Cosentino M», Marino F, Ferrari M: Estrogenic activity of 7-hydroxymatairesinol potassium acetate (HMR/lignan) from Norway spruce (Piceaabies») knots and of its active metabolite enterolactone in MCF-7 cells. Pharmacol Res» 56:140–147, 2007.
22. Low YL, Kardinaal AF, Morton MS, Br¨ uggemann-Rotgans IE, van Beresteijn EC: Phytoestrogen exposure is associated with circulating sex hormone levels in postmenopausal women and interact with ESR1 and NR1I2 gene variants. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16:1009–1016, 2007.
23. Haggans CJ, van der Schouw YT, Sampson L, Willett WC, Rimm» EB: Effect of flaxseed consumption on urinary estrogen metabolites in postmenopausal women. Nutr Cancer 33:188–195, 1999.
24. Laidlaw M», Cockerline CA, Sepkovic DW: Effects» of a breasthealth herbal formula supplement on estrogen metabolism in preand post-menopausal women not taking hormonal contraceptives» or supplements: a randomized controlled trial. Breast Cancer (Auckl) 4:85–95, 2010.
25. Kangas L, Saarinen N, Mutanen M»: Antioxidant and antitumor effects of hydroxymatairesinol (HM-3000, HMR), a lignan isolated from the knots» of spruce. Eur J Cancer Prev 11(suppl 2):S48–S57, 2002.
26. de Kleijn MJ, van der Schouw YT, Wilson PW: Intake of dietary phytoestrogens is low in postmenopausal women in the United States: the Framingham» study. J Nutr 131:1826–1832, 2001.
27. Milder IE, Feskens EJ, Arts IC, Bueno de Mesquita HB, Hollman PC, Kromhout D: Intake of the plant lignans secoisolariciresinol, matairesinol, lariciresinol, and pinoresinol in Dutch men and women. J Nutr 135:1202–1207, 2005.
28. Peterson J, Dwyer J, Adlercreutz H, Scalbert A, Jacques P, McCullough ML: Dietary lignans: physiology and potential for cardiovascular disease risk reduction. Nutr Rev 68:571–603, 2010.
29. Kilkkinen A, Valsta LM», Virtamo J, Stumpf K, Adlercreutz H, Pietinen P: Intake of lignans» is associated with serum enterolactone concentration in Finnish men and women. J Nutr 133:1830–1833, 2003.
30. Lord RS, Bongiovanni B, Bralley JA: Estrogen metabolism» and the diet–cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites. Altern Med Rev 7:112–129, 2002.
31. Longcope C, Gorbach S, Goldin B: The effect of a low fat diet on estrogen metabolism». J Clin Endocrinol Metab 64:1246–1250, 1987.
32. Rossouw JE, Manson JE, Kaunitz AM», Anderson, GL: Lessons learned from the Women’s Health Initiative trials of menopausal hormone therapy. ObstetGynecol 121:172–176, 2013.
33. Bowring CE, Francis RM»: National Osteoporosis Society’s position statement on hormone replacement therapy in the prevention and treatment of osteoporosis. MenopauseInt 17:63–65, 2011.
Дополнительная информация
Получено 5 августа 2013 г.; пересмотренная версия принята 25 сентября 2013 г.
Опубликовано в Интернет: 10 декабря 2013 г.
«Тэйлор и Францис» (Taylor & Francis) предпринимает все возможные меры для обеспечения точности информации («Содержимое»), содержащейся в публикациях на нашей платформе. «Тэйлор и Францис», наши агенты и лицензиары не делают никаких заявлений и не дают гарантий в отношении точности, полноты и пригодности Содержимого для использования в каких-либо целях. Что касается версий открытых и открытых специальных статей, опубликованных «Тэйлор и Францис» и «Раутледж» (Routledge) и размещаемых на веб-сайтах институтов, предметных порталов и других третьих сторон, то «Тэйлор и Францис» не дает никаких гарантий, явных и подразумевающихся, включая, но не ограничиваясь, гарантии в отношении коммерческой ценности, пригодности для использования в каких-либо целях и ненарушения прав интеллектуальной собственности. Мнения и взгляды, высказанные в данной статье, являются мнениями и взглядами авторов, но не мнениями или одобренными положениями со стороны «Тэйлор и Францис». Не следует полагаться на точность Содержимого статьи, и за подтверждением информации обращаться непосредственно к первичному источнику. « Тэйлор и Францис» не несет ответственности за любые убытки, действия, иски, разбирательства, требования, затраты, расходы, убытки и прочие обязательства, которые могут возникнуть непосредственно или косвенно в связи, в отношении или в виду использования Содержимого.
Данная статья может использоваться для проведения исследований, в образовательных целей группой лиц или одним лицом. С правилами и условии можно ознакомиться по ссылке:
Крайне важно проверить статус лицензии любой открытой или открытой специальной статьи для подтверждения условий доступа к ней и ее использования.
Данная статья была загружена: [Университетом Каинана]
Дата: 29 декабря 2014 года, в: 06:41
Издатель: «Раутледж»
Информа Лтд, зарегистрированная в Англии и Уэльсе, Регистрационный номер: 1072954, Юридический адрес: W1T 3JH, Великобритания, Лондон, Мортимер Стрит, 37-41, Мортимер Хаус
Журнал Американского колледжа питания
